Темная генетическая материя

По-видимому, так называемый генетический мусор несет в себе львиную долю наследственной информации. Человек в этом отношении мало чем отличается от крысы, собаки и курицы

Согласно последним данным, в человеческом геноме насчитывается около 27 тыс. генов, кодирующих белки. Еще пару лет назад, после публикации двух предварительных версий структуры генома человека, в научной литературе говорилось о 30-40 тыс. генов, а до того, как была осуществлена первичная расшифровка генома, их число оценивалось в 100-140 тыс. Таким образом, количество элементов, хранящих генетическую информацию в организме человека, а соответственно, и их доля в геноме постепенно убывает. Доля же прочих генетических составляющих, напротив, увеличивается. Иными словами, по текущим оценкам, выходит, что гены, кодирующие белки, составляют менее 2% генома, все остальное - это по большей части последовательности нуклеотидов без четко установленных биологических функций.

Terra incognita ДНК

О какой же "полной карте человеческого генома" (и генома любого другого организма) может сегодня идти речь, если более 98% генетического материала приходится на участки ДНК, функциональная роль которых практически неизвестна, а наши знания об особенностях работы оставшихся менее двух процентов далеко не полны? Разумеется, эта ситуация представляется вполне очевидной и для самих исследователей, которые честно признают, что пока они осваивают лишь надводную часть гигантского айсберга генетической информации. Вполне возможно, что для построения относительно полной картины структуры и функционирования генома потребуются усилия не одного поколения ученых.

Ведущие мировые специалисты сегодня сходятся во мнении, что основной научный прорыв, по всей видимости, произойдет прежде всего благодаря исследованиям "избыточных" участков генома - гигантской terra incognita ДНК, значение и смысл которой до самого недавнего времени были полной загадкой. Что же касается экспериментов по выявлению местоположения и предполагаемого функционального назначения разнообразных генов, то их относительная ценность для науки, скорее всего, должна существенно понизиться. Какими бы чудесными свойствами ни обладали те или иные из них, говорить об их исключительной роли в геноме сегодня уже считается дурным тоном.

Консервативные фрагменты

В структуре генов относительно короткие куски кодирующих белки ДНК (экзоны) перемежаются значительно более длинными последовательностями, вроде бы ничего не кодирующими (интронами). При созревании информационной РНК интроны из цепочки удаляются, а экзоны сшиваются в зрелую РНК, на которой далее может синтезироваться белок. Некодирующие участки генома в течение нескольких десятилетий пренебрежительно назывались "эгоистичными", "паразитическими", "мусорными". Однако недавнее открытие, сделанное группой исследователей из Калифорнийского университета (Санта-Крус), показало, что самых важных и удивительных событий в геномике следует ожидать именно в сегменте, изучающем "мусор". Проведя сравнительный анализ генома человека, мышей и крыс, американские биологи обнаружили, что в составе ДНК всех этих видов присутствуют большие негенные фрагменты, нуклеотидные последовательности которых совпадают на сто процентов. Дэвид Хаусслер и его коллеги выявили 481 полностью идентичный участок ДНК. Участки эти названы ультраконсервативными, так как они сохранились в абсолютной неприкосновенности на протяжении миллионов лет эволюции - общий предок людей, мышей и крыс жил на Земле около 70 млн лет назад. Как отмечается в статье, опубликованной 6 мая этого года в Science Express (интернет-версия журнала Science), число пар нуклеотидов в некоторых полностью совпадающих фрагментах превышает 800. Сравнив же идентичные для людей, мышей и крыс участки с геномом кур и собак, группа Хаусслера обнаружила, что пары нуклеотидов совпадают на 95-99%. У людей и кур, эволюционно не самых близких видов, имеется 29 полностью идентичных фрагментов.

Комментируя эти результаты для журнала "Эксперт", заведующий лабораторией строения геномов эукариот* Института биологии гена РАН, член-корреспондент РАН Алексей Рысков отметил, что такая полная гомология большого числа некодирующих фрагментов ДНК у человека и грызунов - явление, аналогов которому до настоящего времени в геномных исследованиях еще не наблюдалось. Он говорит: "Согласно существующим сегодня представлениям об имманентном полиморфизме ДНК (изменениях в структуре генома), даже у разных представителей одного и того же вида всегда имеется изменчивость строения ДНК - у различных людей не совпадает как минимум каждый тысячный нуклеотид в геноме. Эти различия в местоположении нуклеотидов обнаруживаются, как правило, не в генных участках, а как раз в 'прочих' фрагментах ДНК. Соответственно, до сих пор считалось, что самые консервативные (наименее подверженные различным случайным изменениям) элементы генома - это гены, тогда как негенным участкам отводилась роль основных источников мутаций в ДНК. В то же время, хотя биологам и удалось выявить отдельные случаи полной межвидовой гомологии внутри генов, скажем, известен как минимум один ген, строение которого на сто процентов идентично у человека и коровы, подобных 'идеальных совпадений' даже в кодирующих белки участках установлено крайне мало".

По словам заведующего лабораторией эволюции геномов эукариот Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта РАН доктора биологических наук Дмитрия Крамерова, "группа Хаусслера открыла геномные межвидовые совпадения только сейчас, потому что расшифровка основной части генома мышей завершилась лишь около года назад, а 'карта' генома крыс еще до сих пор не опубликована и в наличии пока имеются лишь ее отдельные большие куски. Быстро 'застолбив' в Science эту удивительную находку, калифорнийские биологи тем самым четко обозначили свой научный приоритет, однако убедительные теоретические интерпретации сделанного ими открытия, судя по всему, последуют не скоро".

Достаточно трезво оценивают результаты своих исследований и сами авторы генетической сенсации, не без иронии отмечая, что "самое интересное и привлекательное в полученных данных пока то, что они провоцируют массу вопросов, но содержат очень немного ответов на них".

Впрочем, Дэвид Хаусслер в ряде интервью различным западным СМИ все-таки предпринял попытки сделать с пылу с жару некоторые предположения о возможных функциях и взаимосвязях этих "ультраконсервативных фрагментов" с прочими генетическими элементами в ДНК многоклеточных организмов. В частности, он отметил, что чуть более ста из найденных идентичных участков ДНК частично перекрываются с генами, кодирующими белки, но большая их часть расположена в так называемых нетранслируемых последовательностях генных нуклеотидов (участках генов, которые "выбрасываются" в процессе первичного переноса генетической информации с матриц ДНК на информационную РНК).

Основное же число "ультраконсервативных фрагментов" выявлено исследователями в межгенном пространстве, то есть в той самой "мусорной" зоне ДНК, которая долгое время рассматривалась биологами как вообще не имеющая смысла (оставшиеся 114 участков, судя по скупым комментариям д-ра Хаусслера, пока не удалось классифицировать из-за нехватки достоверной информации об их возможном предназначении). Однако от гипотезы "эгоистичной" геномной ДНК, предложенной в конце 70-х американскими учеными Уильямом Дулиттлом и Кармен Сапиенца, когда было впервые обнаружено, что основная часть ДНК в геномах эукариот никаких белков не кодирует, сегодня можно с чистой совестью отказаться.

Слепота эволюции

Предположение, что геном высших организмов по сравнению с геномом примитивных доядерных содержит намного большее количество ненужного генетического мусора, который упорно передается из поколения в поколение на протяжении миллионов лет эволюции, казалось бы, по меньшей мере диковато. Тем не менее в научных кругах оно рассматривалось в качестве вполне солидного и приемлемого и разделялось целым рядом весьма уважаемых ученых, среди которых были даже нобелевские лауреаты. Между тем идея о "слепоте эволюции", не способной разобраться с якобы излишним генетическим грузом и бесконечно размножающей его в миллионах копий, находится в очевидном противоречии с законами биофизики, согласно которым важнейшее свойство биологических систем - максимальная оптимизация энергозатрат. Наконец, оставаясь в рамках этой концепции, едва ли возможно объяснить, почему бактерии, идеально устроенные с точки зрения структуры генома, стали тупиковой ветвью эволюционного развития, в то время как геномы динамично развивавшихся многоклеточных ядерных организмов постепенно накапливали в своем составе "левый" генетический материал?

Одним из первых обратил внимание на эту очевидную нестыковку крупнейший биофизик Уолтер Гилберт. По мнению Гилберта, недостатки в организации генов эукариот, из-за которых они вроде бы должны сильно уступать прокариотам* в точности белкового синтеза, на самом деле могли оказаться их огромным преимуществом в эволюции. Большая чувствительность к малым изменениям в ДНК и возможность одновременного синтеза зрелых информационных РНК с совершенно различными последовательностями нуклеотидов как раз и могли стать тем ключевым фактором естественного отбора, который обеспечил эукариот уникальным механизмом изменчивости и многократного тестирования разнообразных новых вариантов без полного отказа от старого генетического набора.

Чем мы отличаемся от обезьян

Разумеется, не следует впадать и в другую крайность, то есть пытаться найти полезное применение для всего генетического материала в нашем геноме. Есть данные, что отдельные участки "мусорной" ДНК служат источником образования свободных радикалов, способствующих постепенному накоплению мутаций и развитию многочисленных возрастных патологических состояний в организме. Еще один таинственный и потенциально опасный элемент некодирующей ДНК - так называемые подвижные генетические элементы - нуклеотидные последовательности, способные перемещаться в геноме как в пределах одной хромосомы, так и между ними. Доля этих "прыгающих" участков ДНК, по различным оценкам, составляет от 10 до 30% генома для различных видов эукариот. Как полагают некоторые исследователи, они несут мутационную угрозу для организмов, например как возможные возбудители рака.

Также сегодня достоверно известно, что до 10% генома человека составляют повторяющиеся элементы, по своему строению сильно напоминающие инфекционные ретровирусы птиц и млекопитающих, то есть элементы, которые на первый взгляд никак нельзя отнести к "нужным". Однако даже с этими, казалось бы, явно чужеродными участками ДНК никакой ясности до сих пор нет. Биологи установили, что у обезьян этих эндогенных вирусов намного меньше, чем у людей, - напрашивается довольно парадоксальная мысль, что эти вирусы могли на каком-то этапе эволюции сыграть важную роль в процессе превращения обезьяны в человека. Но едва ли подобные предположения окажутся верными для всех 98% участков ДНК, не подпадающих в настоящее время под категорию "структурно значимых". Кое-что, безусловно, досталось нам в бесполезное наследство, и, наверное, в предложениях генетических экстремистов, призывающих к постепенному избавлению "новых людей" с помощью различных биотехнологических методов от "излишних", а тем более вредных фрагментов ДНК, есть определенный резон. Правда, некоторые из этих генно-инженерных прожектов пока выглядят комично. Один из таких радикальных примеров - статья Рэндалла Паркера в популярном интернет-журнале Futurepundit. Автор предлагает в самом скором будущем приступить к активным экспериментам на людях, которым будут пересаживаться отдельные органы, предварительно лишенные "мусорного содержимого". Возможный риск таких экспериментов, по мнению автора, можно существенно уменьшить, если в качестве трансплантантов использовать парные органы - например, одна из почек останется без изменений, а другая будет заменена на "очищенную".

Великие неизвестные

Скорее всего, истина, как и полагается, все-таки лежит где-то между двумя крайностями - постулированием стопроцентной полезности и стопроцентной ненужности некодирующих участков генома. Особенно важным в поиске этой золотой середины сегодня представляется изучение роли различных видов РНК в молекулярно-генетических процессах. Как показали многочисленные исследования последних лет, РНК обладают высоким разнообразием форм, превосходя в этом отношении ДНК. Изучение механизмов их взаимодействия и связи с другими молекулярными клеточными компонентами способно прояснить многие вопросы, относящиеся к "некодирующим" участкам генома.

Уэйт Гиббс в большой обзорной статье "Жемчужины мусорной ДНК", опубликованной в ноябре 2003 года в Scientific American, провел довольно удачную аналогию. По мнению Гиббса, "генетический мусор" во многом напоминает космическую "темную материю": подавляющее большинство ученых сходится в том, что и тот, и другая, безусловно, должны играть очень важную роль в природе, будь то ее макро- или микрокосмическая (молекулярная) ипостась. Но в чем именно заключается их роль - пока никому не ясно. Есть и еще один мотив объединения мусора и материи, но он уже из сферы метафизики. Современная наука не способна объяснить происхождение и механизмы действия ни "темных космических сил", ни генетических "X-факторов". А это укрепляет позиции сторонников креационизма, для них эти "великие неизвестные" - очевидные свидетельства в пользу гипотезы об изначально продуманной проектировке мироздания, смысл которой для простых смертных непостижим.

*Прокариоты - одноклеточные организмы, не имеющие ядра, к ним относятся все бактерии. Эукариотами называются все прочие организмы, как одноклеточные, так и многоклеточные - грибы, растения и животные.

Тигран Оганесян